Shimokawa (2000) menggambarkan secara skematik mekanisme disfungsi endotel yang melibatkan beberapa mekanisme (Gambar 4), meliputi; 1) penurunan dan kegagalan transduksi sinyal pada endotel, 2) berkurangnya ketersediaan L-arginin, 3) berkurangnya ekspresi eNOS, 4) berkurangnya ko-faktor untuk eNOS, 5) peningkatan inaktivasi NO akibat peran oleh anion superoksid yang berasal dari makrofag sel inflamasi lain, 6) pelepasan EDCF secara bersamaan, 7) penebalan intima, dan 8) respon vaskuler miosit.20
Apabila respon inflamasi berlangsung terus, dan penjejas tidak dinetralkan atau dihilangkan, maka akan terjadi stimulasi migrasi dan proliferasi miosit membentuk lesi intermedia. Jika respon inflamasi tidak mereda, maka arteri akan mengalami remodeling, yaitu penebalan dan pelebaran dinding arteri bertahap, sampai lumen arteri tidak dapat berdilatasi lagi. Respon inflamasi yang terjadi pada aterogenesis diperantarai oleh makrofag derivat monosit dan limfosit T, yang apabila berlanjut akan meningkatkan jumlah makrofag dan limfosit yang beremigrasi. Aktivasi makrofag dan limfosit menimbulkan pelepasan Enzim hidrolitik, sitokin, kemokin dan faktor tumbuh, yang dapat menginduksi kerusakan lebih lanjut dan akhirnya menimbulkan nekrosis fokal.4,10,11,16,17
Aktivasi dan akumulasi monosit atau makrofag
Tempat-tempat tertentu pada arteri (misalnya percabangan, bifurcatio dan curvatura), menyebabkan perubahan khas aliran darah, yaitu menurunnya shear stres dan meningkatnya turbulensi. Di area ini terbentuk molekul adesi pada endotil arteri yang bertanggungjawab terhadap aderensi, migrasi dan akumulasi monosit dan sel T. Molekul-molekul adesi (selektin, ICAM dan VCAM) berperan sebagai reseptor untuk glikokonjugata dan integrin yang terdapat pada monosit dan sel T. Molekul-molekul itu berhubungan dengan molekul yang mempengaruhi migrasi lekosit melintasi endotel (misalnya PECAM), bekerjasama dengan molekul kemoatraktan yang dihasilkan oleh endotel, miosit dan monosit (misalnya MCP 1, osteopontin, dan LDL termodifikasi), untuk menarik monosit dan sel T ke dalam arteri. Aliran darah yang bersifat shear stres atau turbulensi tinggi atau rendah merupakan hal penting untuk menentukan apakah lesi terjadi pada area vaskuler tertentu. Perubahan aliran darah akan mengubah ekspresi gen yang memiliki elemen-elemen di regio promotor yang berespon terhadap shear stres. Gen-gen tersebut, misalnya; gen ICAM 1, PDGF-, dan faktor jaringan. Sel endotil mempunyai elemen-elemen itu, dan ekspresinya meningkat bila terjadi penurunan shear stres. Jadi, perubahan aliran darah terbukti amat penting dalam menentukan area arteri yang mudah terkena lesi. Rolling dan aderensi monosit dan sel T juga terjadi di area itu, akibat pemacuan molekul adesi endotel dan lekosit.2,4,19
Berdiri tahun 2005, dipublikasi oleh: Tim Karya Tulis Ilmiah Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang