ANALYSIS OF THE TGFBR1 GENE AS A CANDIDATE GENE IN MARFAN SYNDROME AND RELATED DISORDERS PATIENTS, NEGATIVE FOR FBN1 AND TGFBR2 MUTATIONS (ANALISIS GEN TGFBR1 SEBAGAI GEN KANDIDAT PADA PASIEN SINDROMA MARFAN DAN KELAINAN TERKAIT LAINNYA, TANPA MUTASI PADA GEN FBN1 DAN TGFBR2)

Abstract

Background Marfan Syndrome (MFS) and related disorders involves particularly skeletal, ocular and cardiovascular. Aortic aneurysms and dissections is the commonest feature of MFS leading to death. MFS caused by mutation in FBN1, and recently, also in TGFBR2 and TGFBR1. Mutation analysis in TGFBR1 gene is needed to know if the mutation is present in patient with MFS and related disorders. Methods One hundred and ninety four patients with MFS and related disorders, who have at least one major criteria of MFS and found to be negative for FBN1 and TGFBR2 mutation, are included. The DNA of the patients were then analyzed for TGFBR1 mutation by direct sequencing of the whole gene. The potency of pathogenicity of the mutation was predicted by referring to previous publication, amino acid changes, multiple alignment analysis and with the help of internetbased software, PolyPhen and SIFT. Results Ten patients were found to carry TGFBR1 missense mutation. Each of them carried a different mutation, except 2 patients carried the same mutation. Seven out of nine of the mutations are considered pathogenic and 2 are not pathogenic. Aortic aneurysm is present in most patients with the mutation. None of the patient with classic MFS has mutation in TGFBR1 gene. Conclusion Despite of mutation analysis on FBN1 and TGFBR2, mutation analysis on TGFBR1 in patient with MFS and related disorders is needed, especially on those who have aortic aneurysm. Knowledge of the presence of a mutation in an individual or in a family, may give a better guidance for comprehensive treatment including genetic counseling Latar Belakang Sindroma Marfan (MFS) dan kelainan terkait bermanifestasi di beberapa organ, terutama skeletal, okular dan kardiovaskular. Aneurysma dan diseksi aorta merupakan manifestasi yang paling sering mengakibatkan kematian pada MFS. MFS disebabkan oleh mutasi pada FBN1, dan akhir-akhir ini ditemukan juga disebabkan mutasi pada TGFBR2 dan TGFBR1. Analisis pada gen TGFBR1 diperlukan untuk mengetahui apakah pada pasien Marfan Syndrome dan kelainan terkait lainnya terdapat mutasi pada gen TGFBR1. Metode Sebanyak 194 pasien dengan MFS dan kelainan terkait yang memiliki paling tidak satu kelainan mayor diikutsertakan dalam penelitian ini. Sebelumnya, pasien telah terbukti tidak memiliki mutasi pada FBN1 dan TGFBR2. Sekuensing pada gen TGFBR1 dilakukan untuk mengetahui adanya mutasi. Potensi patogenisitas mutasi dianalisis dengan mengacu pada publikasi-publikasi sebelumnya, melihat perubahan asam amino, melakukan multiple alignment analysis dan menggunakan software PolyPhen dan SIFT. Hasil Didapatkan 10 pasien dengan mutasi pada TGFBR1, dari keseluruhan pasien yang diperiksa. Setiap pasien memiliki 1 missense mutation yang berbeda, kecuali 2 pasien dengan mutasi yang sama. Dari 9 missense mutations pada TGFBR1, 7 diantaranya patogenik dan 2 nonpatogenik. Aneurisma aorta merupakan manifestasi klinik yang muncul pada hampir semua pasien dengan mutasi. Mutasi pada TGFBR1 tidak ditemukan pada pasien dengan MFS klasik. Kesimpulan Analisis mutasi TGFBR1 pada MFS dan kelainan terkait tanpa mutasi di FBN1 dan TGFBR2 perlu dilakukan, terutama pada pasien dengan aneurisma aorta. Pengetahuan tentang keberadaan mutasi pada individu dalam keluarga dapat menjadi petujuk penting untuk penanganan yang komprehensif termasuk konseling genetika.